PLoS BIOLOGY: http://www.plosbiology.org/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.1001528
UvA-onderzoekers hebben met collega’s uit Israël een manier gevonden waarop cellen de ‘ruis’ van belangrijke genen kunnen verminderen. Door middel van een paar simpele DNA-mutaties toonden ze aan dat een gen geactiveerd kan worden met weinig of juist veel ‘ruis’.
De resultaten zijn gepubliceerd in het toonaangevende online tijdschrift PLoS Biology.
See Press Release
: http://www.uva.nl/nieuws-agenda/nieuws/uva-nieuws/item/gen-%E2%80%98ruis%E2%80%99-aan-en-uit-te-zetten-met-dna-sequentie.html
Gen-‘ruis’ aan en uit te zetten met DNA-sequentie
UvA-onderzoekers hebben met collega’s uit Israël een manier gevonden waarop cellen de ‘ruis’ van belangrijke genen kunnen verminderen. Door middel van een paar simpele DNA-mutaties toonden ze aan dat een gen geactiveerd kan worden met weinig of juist veel ‘ruis’.
De resultaten zijn gepubliceerd in het toonaangevende online tijdschrift PLoS Biology.
De ontdekking heeft niet alleen implicaties voor ons begrip over hoe een cel efficiënt kan functioneren in een uiterst variabele omgeving, maar ook hoe – voor therapeutische doeleinden – bestaande genen geoptimaliseerd of ontworpen kunnen worden, zodat deze voor ruis ongevoelig en daardoor robuust (cel kan functioneren in een uiterst variabele en onvoorspelbare omgeving) zijn.
Fenotype
Cellen die genetisch identiek zijn aan elkaar, vertonen toch grote verschillen in hun gedrag (fenotype). Deze ‘ruis’ is het gevolg van de willekeurige aard van alle biochemische processen; het is zo goed als onmogelijk voor een cel om precies te controleren hoeveel het van een bepaald eiwit heeft. Ondanks deze onzekerheid kunnen cellen toch zeer efficiënt functioneren. De onderzoekers – David van Dijk, Peter Sloot, Jaap Kaandorp van de UvA, en Lucas Carey en Eran Segal van het Weizmann Institute of Science (Israël) – wilden weten hoe cellen dit doen.
De onderzoekers ontdekten dat verschillende genen – hoewel aanwezig in gelijke hoeveelheden – enorme verschillen vertoonden in de mate waarin zij van cel tot cel fluctueerden. Tijdens het onderzoek zorgden ze ervoor dat de verschillende genen alleen verschilden in de DNA-sequentie die de activiteit reguleert. Maar hoe komt het dan dat DNA-sequentie ruis kan afstemmen?
Aan en uit
Door middel van een computermodel simuleerden de onderzoekers de specifieke biochemische processen die verantwoordelijk zijn voor het vertalen van DNA-sequentie in eiwitten. Ze ontdekten dat eenzelfde hoeveelheid eiwit geproduceerd kan worden met veel minder ruis door de productie ‘aan’ en vervolgens snel weer ‘uit’ te zetten. Daarnaast duidden de simulaties op een mechanisme waarmee een gen zich kan beschermen tegen ruis in zijn omgeving, met andere woorden om in een sterk variabele omgeving toch een constante eiwitproductie te hebben. Dit mechanisme werkt door gebruik te maken van zowel activatie als inhibitie door eenzelfde molecuul (i.p.v. twee verschillende), zodat elke willekeurige en ongecontroleerde activatie een gelijke maar omgekeerde inhibitie tot gevolg heeft en dus geen netto verandering veroorzaakt.
De simulaties voorspelden dat de mechanismen uitgeschakeld kunnen worden met een paar simpele DNA-mutaties. Metingen in het lab bevestigden dit.
Publicatiegegevens
Lucas B. Carey, David van Dijk, Peter M. A. Sloot, Jaap A. Kaandorp, Eran Segal: Promoter Sequence Determines the Relationship between Expression Level and Noise. PLoS Biology (2 april 2013).